北理工課題組在手性分子液-液相分離方面取得新進展
發(fā)布日期：2026-05-22 供稿：化學與化工學院 攝影：化學與化工學院
編輯：田柳 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
生命具有內在的手性特征：從氨基酸、核酸到蛋白質、多糖乃至細胞，生物體系展現(xiàn)出精妙的立體化學組織。盡管手性對生命系統(tǒng)至關重要，但其起源至今仍是一個懸而未決的重大科學問題。要破解這一謎題，關鍵在于闡明手性分子在原始地球條件下，如何調控更高層次的結構組織以及類細胞區(qū)室的自組裝過程。
近日，北京理工大學高寧教授團隊在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表題為“Diastereomeric Configuration Modulates Liquid–Liquid Phase Separation and Catalysis in Minimalist Dipeptide Coacervates”的研究論文，報道了一類二肽立體異構體，發(fā)現(xiàn)其立體構型可以決定水溶液中的液-液相分離（LLPS）行為，進而影響類細胞區(qū)室的形成。論文的第一作者是博士研究生彭帥，共同作者包括北京理工大學張曉坤博士、博士研究生史新利、余蒙教授以及四川大學操守鵬教授。
該研究設計了一類由脯氨酸（P）和萘丙氨酸（Nal）構成的二肽立體異構體： LPLNal、LPDNal、DPLNal和DPDNal。在完全相同的水溶液中，LPDNal和DPLNal自發(fā)發(fā)生液-液相分離，形成動態(tài)的凝聚體；而它們的非對映異構體LPLNal和DPDNal則直接沉淀為片狀晶體（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)證明，小分子手性本身就足以決定液-液相分離行為，為理解分子立體化學如何塑造類細胞區(qū)室模型提供了新的見解。
圖1. 四種二肽立體異構體的化學結構及其在水溶液中的自組裝行為
液-液相分離源于分子間相互作用與溶劑化效應之間的微妙平衡。當分子間作用力顯著強于溶劑化時，體系傾向于沉淀結晶。通過解析LPLNal和DPDNal的單晶結構發(fā)現(xiàn)（圖2），這兩種晶體內部呈現(xiàn)出高度有序的氫鍵網(wǎng)絡，每對分子最多可形成四個氫鍵，并伴有魚骨狀芳香堆積。正是這種遠強于溶劑化的分子間相互作用，導致其結晶沉淀。
圖2. LPLNal和DPDNal晶體結構
相比之下，能夠發(fā)生液-液相分離的LPDNal和DPLNal，在分子動力學模擬中表現(xiàn)出更少的分子間氫鍵（平均2-3個）和更弱的π-π堆積作用（圖3）。這使得分子間相互作用與溶劑化之間達到了微妙平衡，從而傾向于形成動態(tài)凝聚體而非剛性晶體。
圖3. LPLNal、DPDNal、LPDNal和DPLNal的分子動力學模擬
凝聚體的核心特性之一是高效富集客體分子。LPDNal和DPLNal凝聚體表現(xiàn)出卓越的富集性能（圖4）。無論是帶負電的熒光素、帶正電的硫黃素T、疏水性尼羅紅，還是葡聚糖和聚電解質PDDA，均能被高效富集；對葡萄糖氧化酶、脂肪酶、牛血清白蛋白等功能蛋白，乃至DNA和聚苯乙烯納米顆粒，同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的富集效果。而LPLNal、DPDNal晶體則幾乎不富集任何客體分子。這種顯著差異源于凝聚體內部動態(tài)的疏水微環(huán)境和多重分子間相互作用，而晶體的剛性致密堆積則天然排斥客體分子。
圖4. LPDNal凝聚體對多種客體分子的富集
凝聚體的高效富集能力使其可作為水相微反應器，顯著加速化學反應。以經(jīng)典羥醛反應為模型，在DPLNal凝聚體存在下，反應可實現(xiàn)高效轉化并表現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性；而DPDNal晶體的催化效率則顯著降低（圖5）。值得注意的是，使用游離的L-脯氨酸、L-脯氨酰胺或L-脯氨酸甲酯作為催化劑時，幾乎檢測不到產(chǎn)物。這一結果充分彰顯了凝聚體微環(huán)境在富集底物和加速反應方面的獨特優(yōu)勢，進一步印證了分子手性對反應效率的決定性作用。
圖5. 分子手性影響催化效率驗證
綜上所述，該研究構建了一個基于極簡二肽的立體化學調控液-液相分離平臺，實現(xiàn)了非對映體分子的手性液-液相分離調節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了分子手性在原始細胞形成中的潛在作用，為理解手性與生命起源之間的深層聯(lián)系提供了全新的分子基礎。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.9390195
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