北理工團(tuán)隊(duì)在利用雙效納米遞送系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤代謝重編程方面取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2026-04-28 供稿：生命學(xué)院 攝影：生命學(xué)院
編輯：肖雯 審核：常非 閱讀次數(shù)：
近日，北京理工大學(xué)聯(lián)合中日友好醫(yī)院在中科院一區(qū) Top 期刊《Advanced Science》上發(fā)表題目為“Combating VEGFA-siRNA-Induced Metabolic Reprogramming via Glucose Utilization Deprivation”的研究論文。
北京理工大學(xué)為第一通訊單位，生命學(xué)院2025級(jí)博士研究生鄭露露為第一作者，北京理工大學(xué)黃淵余教授、胡泊博士以及中日友好醫(yī)院黃笳副主任醫(yī)師為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金、中國(guó)博士后科學(xué)基金以及中日友好醫(yī)院國(guó)家高水平醫(yī)院臨床研究基金與醫(yī)學(xué)精英人才項(xiàng)目等資助。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑已被廣泛應(yīng)用于包括肝細(xì)胞癌（HCC）和結(jié)直腸癌（CRC）在內(nèi)的多種惡性腫瘤的臨床治療，其主要通過(guò)抑制腫瘤血管生成來(lái)切斷能量與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) 。然而，長(zhǎng)期抑制VEGF往往會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，導(dǎo)致三羧酸（TCA）循環(huán)活性恢復(fù)和糖酵解增強(qiáng)，進(jìn)而限制了其長(zhǎng)期治療效果并容易引發(fā)耐藥性 。如何在阻斷血管生成的同時(shí)，有效克服腫瘤的代謝代償機(jī)制，是當(dāng)前抗血管生成治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵難題。
針對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種“剝奪葡萄糖利用”的協(xié)同治療新策略，以逆轉(zhuǎn)抗血管生成治療誘導(dǎo)的代謝重編程 。團(tuán)隊(duì)利用自主設(shè)計(jì)合成的可電離脂質(zhì)納米顆粒（iLAND），將靶向VEGFA的siRNA（siVEGFA）與葡萄糖氧化酶（GOx）進(jìn)行共遞送，成功構(gòu)建了最優(yōu)配方的雙效納米制劑 iVG128 。該策略有效地將 siRNA 的抗血管生成作用與 GOx 的代謝阻斷作用相結(jié)合，通過(guò)同時(shí)消耗有氧和無(wú)氧葡萄糖利用，協(xié)同破壞腫瘤的代謝可塑性 （圖1）。
圖1. siVEGFA與GOx協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤代謝崩潰的機(jī)制示意圖
研究表明，在細(xì)胞水平上，iVG128不僅能抑制能量產(chǎn)生和微血管形成，還能引發(fā)線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致 TCA 循環(huán)受到持久抑制。在 CT26 細(xì)胞衍生的異種移植模型（CDX）和患者來(lái)源的肝癌異種移植模型（PDX）中，iVG128 均展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，其療效比臨床抗癌小分子藥物索拉非尼（Sorafenib）高出 2.6 倍，并顯著延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期（圖2）。
圖2. iVG128在腫瘤細(xì)胞及小鼠模型中的抗腫瘤療效評(píng)估
進(jìn)一步的非靶向代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了其深層機(jī)制：?jiǎn)渭兊?VEGFA 基因沉默會(huì)誘導(dǎo)與 PDH 抑制、缺氧信號(hào)傳導(dǎo)和谷氨酰胺代謝相關(guān)的適應(yīng)性基因程序。而 iVG128 能夠從轉(zhuǎn)錄水平上有效抑制這些適應(yīng)性反應(yīng)，消除由 VEGF 抑制引起的谷氨酰胺驅(qū)動(dòng)代償，從而加劇代謝應(yīng)激并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡（圖3）。
圖3. 差異代謝物的代謝組學(xué)分析與通路富集分析
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